עוד על שאלת יעילות הניסויים 71639
חבר טוב ששמע על הדיון הפנה אותי לגליון אוקטובר 2001 של Scientific American, ובפרט לכתבה Magic Bullets Fly Again מאת Carik Ezzell. הכתבה דנה ב- Monoclonal Antibodies, תרופות המורכבות ממולקולות "ייעודיות" המתקיפות גופים מסויימים בלבד.

נכון לזמן פרסום המאמר (לפני כחצי שנה) היו בשוק 10 תרופות מסוג זה, והן (לפי סדר הופעתן בשוק):

Orthoclone OKT3 - משמשת למניעת דחיית השתל לאחר השתלת כליות, כבד, או לב (בשוק מאז שנת 1986).

ReoPro - למניעת יצירת קרישי דם לאחר טיפולים קרדיולוגיים מסויימים (שנת 1994).

Rituxan - לטיפול בגרסאות מסוימות של גידולים בבלוטת הלימפה.

Zenapex - למניעת דחית כליות מושתלות.

Herceptin - לטיפול בסרטן השד (נדמה לי שהיה "סיפור" לא מזמן לגבי הכנסת תרופה זו לסל התרופות הממשלתי).

Remicade - לטיפול בראומתיזם ובמחלת Crohn.

Simulect - למניעת דחית כליות מושתלות.

Synagis - לטיפול בילדים שנדבקו בוירוס RSV (וירוס הגורם לבעיות נשימה).

Mylotarg - לטיפול בסוג מסויים של לוקמיה (Relapsed acute myeloid leukemia).

Campath - לטיפול בסוג מסויים אחר של לוקמיה (B cell chronic lymphocytic leukemia) (שנת 2001).

שלוש תרופות נוספות נמצאו בהליכי אישור סופיים בזמן פרסום המאמר.

המשותף לכל התרופות ממשפחה זו: לא רק שנתגלו לאחר מחקר שכלל ניסויים על בע"ח, אלא שהן *מיוצרות* ע"י שימוש בעכברים וחולדות (התרופה "גדלה" בגוף הבע"ח, ולאחר מכן עוברת טיפול נוסף). ייחוד נוסף שלהן הוא שזמן המחקר ומשך פיתוח התרופה הינו קצר יותר.

כרגע נערכים ניסויים שמטרתם לייצר תרופות מסוג זה בחלב בע"ח, כמו גם בצמחים.

זוהי לדעתי דוגמא נוספת לחשיבותם של חלק מהניסויים בבע"ח, וסתירה נוספת לטענה שניסויים אלה מעולם לא עזרו בפועל להתקדמות הרפואה.

-----

מצד שני, באותו גליון ממש (בעמ' 18) תואר חומר המונע מעבר נגיפי איידס בין תאים, והשימוש: "קונדום כימי", חומר שניתן להשתמש בו (חיצונית) בעת קיום יחסי-מין כדי למנוע מעבר איידס. החומר נוסה בהצלחה יחסית על עכברים, ועבר לשלב ניסויים בעכברים טרנסגניים.

ואני תוהה: האם ייתכן שחומר זה יופיע אי-פעם בשוק? כדי לקבל אישור, יש לנסותו בהצלחה על בני-אדם בניסויים קליניים. מי יסכים להשתתף בניסוי בו עליו לקיים יחסי-מין עם חולה איידס, כדי שנוכל אחר-כך לבדוק אם נדבק? ("90 אחוזי הצלחה אצל עכברים" לא נשמע לי כמו משהו שיגדיל את מספר המתנדבים).
לינק לכתבה 71665
עוד על שאלת יעילות הניסויים 71680
בנוגע לנוגדנים חד-שבטיים (Monoclonal Antibodies), כדי לבדוק כמה באמת תרמו ניסויים בבע"ח לפיתוחם - צריך לבדוק לעומק את הנושא (כאמור, ניסויים בבע"ח מהווים שלב בכל בדיקה של תרופה לא בהכרח כי הם תורמים משהו למחקר, אלא כי זה ברירת המחדל הנוכחית, ומבחינה רגולטרית כמעט בלתי אפשרי לאשר תכשיר רפואי בלי השלב הזה).

אולם דבר אחד בטוח - אין שום סיבה להפיק אותם מבעלי-חיים. שיטה של הרבייתם במצע חדיר לאויר דואגת לייצור של נוגדנים סטריליים (בניגוד לאלו שמופקים ממכרסמים ויוצאים מזוהמים בחלבונים מהם), באופן מתועש. מדינות רבות באיחוד האירופי הוציאו הפקה של נוגדנים חד-שבטיים ממכרסמים אל מחוץ לחוק - לייצור פנימי, לאחר שאושרה שם השיטה החדשה, וגם בארה"ב מאבק משפטי עיקש בין אגודות מקומיות נגד ניסויים בבע"ח ל- NIH הפחית את כמות השימוש בבע"ח בצורה דרסטית.

בנוגע לכתבה על איידס עליה דיברת, די ברור שבני-זוג לחולי איידס יהוו מטרה טבעית לניסוי קליני מהסוג הזה, אם כי אני לא בטוח כמה בקלות יאושר ניסוי קליני כזה ע"י הרשויות (מה שבטוח, יש אוכלוסיה של אנשים שימשיכו ב"ניסוי כזה" גם בלי הקונדום החדשני). בנוגע לשימוש במכרסמים כאובייקטים לניסוי מהסוג הזה... הרי זה מגוחך לחלוטין, מאחר ואי אפשר להדביק HIV בשום בע"ח מלבד האדם והשימפנזה (כאשר המערכת החיסונית של האחרון מוחלשת, וגם זה לעיתים נדירות בלבד). סביר להניח שנעזרו בוירוס עכברי מהמשפחה של ה- HIV או מוטציה בין HIV לאותו וירוס עכברי, מה שהופך את הניסוי כולו לבלתי-מדעי (ההבדלים כאן הם לא רק בין עכברים לאנשים, אלא גם בין הוירוס העכברי ל-HIV). בגליון 270 של Science (ה- 15 בדצמבר 95', ע"מ 1811) פורסמה כתבה על ניסויים מהסוג הזה והסיכון הגדול בהם, ליצירת מוטציה מסוכנת עוד יותר מ- HIV עם יכולת לתקוף בני-אדם.
דווקא יעילים מאד 71707
נוגדנים חד שבטיים התגלו‏1 באמצעות ניסויים בבעלי חיים ויוצרו על ידי ניסויים בבעלי חיים במשך שנים עד אשר התגלו שיטות לייצור המוני ללא שימוש בבעלי חיים.

נכון ל-‏1999, לפני שלב הייצור ההמוני, היה צורך בעכברים ליצירת שושלת התאים הראשונית שממנה מייצרים בייצור המוני את הנוגדנים. לפי הדו"ח‏2 (שלצערי הרב קראתי ממנו חלקים נבחרים), לא ניתן היה לייצר נוגדנים חד-שבטיים ללא שימוש בבעלי חיים.

מההקדמה:
The development of the immortal hybridoma requires the use of animals; no
commonly accepted nonanimal alternatives are available.

עמוד 6:
No method of generating a hybridoma that avoids the use of animals has been found. Recent in vitro
techniques allow the intracellular production of antigen-binding antibody fragments, but such techniques are
still experimental and have an uncertain yield, efficacy, and antibody function (Frenken and others 1998).

1 ההרצאות של קולר ומילשטיין בטקס קבלת פרס נובל לרפואה http://www.nobel.se/medicine/laureates/1984/index.ht...

2 דו"ח של ה-NRC הדן בשאלה האם ניתן לאסור על ייצור נוגדנים חד שבטיים בעכברים http://grants.nih.gov/grants/policy/antibodies.pdf
לעיתים רחוקות ועם מחיר גבוה 71709
כדי לענות באופן רציני, אני צריך לקרוא את הדו"ח היטב ולהשוות עם כתבי העת מהם שאבתי את המידע עליו בוססה ההודעה לעיל.

בכל מקרה, דבר אחד וודאי - ממצאי הדו"ח לא יכולים להיות תקפים היום כאשר ידוע בוודאות על החוקים שאוסרים הפקת נמ"ק ממכרסמים, עקב היכולת לייצר אותם In Vitro במספר מדינות באירופה.

תשובה מפורטת יותר - בקרוב.
יעיל בעקביות 71712
ייצור נוגדנים חד-שבטיים מורכב משני שלבים עיקריים:
1. הפקת שושלת התאים.
2. ייצור המוני של נוגדנים מהשושלת.
את השלב השני ניתן בשנים האחרונות לבצע ע"י שימוש בעכברים או ע"י שיטות in-vitro, החקיקה באירופה מתייחסת רק לשלב זה.

לא התייחסת לכך שכל תחום הנוגדנים החד-שבטיים התגלה בניסויים בבעלי חיים.
בהולכת שולל ובזבוז זמן 71734
כמו שאמרתי, "התגלה ע"י שימוש בבע"ח" זה מונח מאוד נרחב. אני מעדיף לברר במאמר מקצועי מה זה בדיוק אומר. בעיקר כשאני מעט סקפטי בנוגע לקביעות חד-משמעיות שמגיעות מכיוון מחלקת-בת של ה- NIH, שכאמור היה הצד הנתבע בפרשיית הנוגדנים החד-שבטיים בארה"ב בתקופה המדוברת והתאמץ להגן על עצמו.

מאחר ובהיבט זה של המערכת החיסונית יש דמיון בין מגוון של יונקים, ייתכן מאוד והיה אפשר להשתמש בשושלת תאים ישירות מבני-אדם ולהפיק אותם In Vitro בלי להסתכן בהבדלים בין-מיניים.

פעמים רבות ניתן לצמצם ולהחליף את השימוש בבע"ח (כמו במקרה הנוכחי. איני יודע מתי בדיוק התגלו הנוגדנים החד-שבטיים, אך במידה וזה היה בטווח ה- 20 עד 30 שנה האחרונות סביר להניח שהטכנולוגיה להפקתם In Vitro כבר היתה קיימת, ולא היתה בשימוש עקב קיבעון מחשבתי של המערכת וקלות השימוש בבע"ח).

כאמור, הנושא דורש בדיקה יותר מעמיקה.
פרטים 71743
שיטת ההפקה התגלתה לפני כ- 30 שנה. היא זיכתה את מגליה בפרס נובל לרפואה. הקיבעון המחשבתי נמצא אצל אלה שעל כל גילוי מדעי טוענים "בטח אפשר היה לגלות את זה גם ללא ניסויים בבע"ח", טענת-ג'וקר שלא ניתן, כמובן, להפריכה.
פרטים 71757
לפני מעל ל- 20 שנה (81') החל הייצור ההמוני של אינוסלין בעזרת הינדוס של E-Coli, והייצור מתמציות לבלב של חזירים הוחלף.

לפני יותר מ- 30 שנה (71') פורסם מאמר בגליון 232 של Nature שהראה שהיה אפשר לגלות את השפעותיו ההרסניות של התלידומיד בעזרת מבדק בתרביות של תאים עובריים.

אפשר לומר אותו הדבר על מגוון שלם של הורמונים, ציטוקינים, חלבונים - שבעבר נעזרו בבע"ח כדי להפיק אותם - והיום נעשה שימוש בטכנולוגיות In Vitro, שכמעט תמיד סטריליות יותר ויעילות יותר (תפוקה מול עלות).

אם במקום לרוץ לבע"ח היו פונים החוקרים לשיטות מחקר In Vitro, הם לא רק היו מונעים הרג של מליוני בע"ח במשך כל השנים הללו, אלא גם חוסכים ממון יקר ומשכללים את הטכנולוגיה - מה שהיה מקדם אותנו בכל תחומי המחקר הביו-רפואי מס' צעדים קדימה.

ההידבקות לבע"ח לא רק פוגעת במדע - אלא גם לא אתית - אני מאמין ששנינו באותה הדעה, שאם אפשר להשתמש בשיטות חלופיות, אין סיבה להשתמש בבע"ח (?). ללמוד מטעויות העבר זה חלק מתהליך ההתקדמות לעבר עתיד עם פחות שימוש בבע"ח.
עוד כמה פרטים 71813
בשנת 1923 התחיל ייצור ההמוני של אינסולין המופק מבעלי חיים. עד אשר התפתחו טכניקות ההנדסה הגנטית בשנות השבעים של המאה הקודמת ותחילת הייצור ההמוני של אינסולין אנושי ב-‏1981, לא היה תחליף לאינסולין המופק מבעלי חיים.

במשך חמישים ושמונה חייהם של מיליוני חולי סוכרת ניצלו ואיכות חייהם השתפרה באופן משמעותי, שכן עד לגילוי האינסולין הטיפול היחיד בחולי סכרת תלויית אינסולין היה הרעבה איטית‏1 עד מוות.

אפשר לומר אותו דבר על מגוון שלם של הורמונים, ציטוקינים, חלבונים - שבעבר נעזרו בבע"ח כדי להפיק אותם - והיום נעשה שימוש בטכנולוגיות In Vitro. טכנולוגיות In-Vitro עבורם לא היו קיימות עד לאחרונה, ובינתיים מיליוני חולים ניצלו בזכות השימוש בבעלי חיים.

עוד כמה פרטים 71815
אני לא יודע אם אני הולך לאכזב... אבל אין לי שום בעיה עם הפקת אינסולין מחזירים.

אין צורך לחסל חזירים במיוחד לצורך העניין, ונעזרו בלבלבי חזירים שנשחטו ממילא עבור מאכל (והבה לא ניכנס לדיון בנוגע לדעותי על שחיטת חזירים לצורכי מזון - זה כבר סיפור לגמרי אחר).

כלומר, אין לי שום בעיה עם זה, מלבד הבעיה הברורה שזה לא היה פתרון כל כך טוב - לא מעט חולי סוכרת סוג 1 לא יכלו לקחת את ההורמון מהחזיר, עקב תופעות לוואי שנבעו מההבדל בהרכב החלבון מאינסולין אנושי (2 חומצות אמינו, אם איני טועה - נשמע קטן לדכפין המצוי, אבל הביוכימאי המצוי יודע שההבדל בהחלט לא קטן).

בנוגע לשאר ה"מגוון", אני בספק רב אם הם הופקו באותה התקופה או תחת אותם התנאים - יהיה בהחלט עדיף לדבר על דוגמאות ספציפיות, מאחר ולמיטב ידיעתי גן האינסולין היה בין הראשונים שאי פעם בודדו והורמון האינסולין אחד החלבונים הראשונים שמבנם הראשוני, השניוני והשלישוני נתגלו - ואכן הוא הופק לראשונה בתקופה מוקדמת מאוד (אם כי יתכן מאוד שעצם הקלות שבהשגתו מחזירים עיכבה את המחקר שהביא לבסוף להפקת אינסולין אנושי בשיטות In Vitro).
הכי טוב שיש 71821
טענתך "אם במקום לרוץ לבע"ח היו פונים החוקרים לשיטות מחקר In Vitro, הם לא רק היו מונעים הרג של מליוני בע"ח במשך כל השנים הללו, אלא גם חוסכים ממון יקר ומשכללים את הטכנולוגיה - מה שהיה מקדם אותנו בכל תחומי המחקר הביו-רפואי מס' צעדים קדימה." הינה ספקולטיבית וחסרת כל ביסוס.

להפך, אינסולין התגלה ע"י ניסויים בבעלי חיים, בודד והופק ע"י ניסויים בבעלי חיים וייוצר מבעלי חיים עד אשר אלטרנטיבות אחרות היו בנמצא.

הפסקת הניסויים בבעלי חיים, כפי שרצו פעילי זכויות בע"ח עוד בשנות ה-‏20 של המאה הקודמת, הייתה דנה מיליוני בני אדם למוות אכזרי.

אגב, למרות החסרונות של אינסולין מחזירים, יש לו גם יתרונות - פעולתו איטית יותר ונמשכת זמן רב יותר, בארצות רבות, ביניהם בריטניה נשמעו טענות ‏1 שהחלפתו באינסולין אנושי גרמה נזק לעשרות אלפי חולים.

הכי טוב שיש 71847
הצורך הוא כידוע אבי ההמצאה. לפני שלושים שנה טענו כל חברות הקוסמטיקה שאין שום אפשרות לבדוק את מוצריהן ללא גרימת סבל לבעלי-חיים, אך בעקבות הלחץ הציבורי הושקעו מאז משאבים בפיתוח חלופות שחברות רבות מאד כבר עברו להשתמש בהן. זה לא אומר בהכרח שלכל שיטת ניצול של בעלי-חיים ניתן למצוא חלופה טובה יותר בזמן קצר, אלא רק שבאופן כללי רצוי להימנע מאמירות מוחלטות לגבי מה-היה-קורה-אילו.

דבר זה מכוון כמובן לשני הצדדים. הטענה שמיקוד המחקר הביו-רפואי בשיטות מחקר in-vitro היה דוחף את המדע קדימה היא טענה ספקולטיבית, זה נכון, אך גם הטענה לפיה הפסקת הניסויים בבעלי-חיים היתה בהכרח דנה מיליוני בני-אדם למוות אכזרי, היא ספקולטיבית. בשני המקרים אני לא רואה דרך אמפירית לתקף את הדברים, ודווקא מקרה המבחן של הקוסמטיקה מוכיח שיש בסיס לטענה לפיה אם מחליטים להשקיע משאבים בכיוון מסוים, אפילו ממניעים אתיים ובניגוד לדעתם של "המדענים", יכולות לצמוח מכך תוצאות בעלות השלכות יישומיות שכולם יברכו עליהן לאחר מעשה.

בנוסף, בטענה מובלעת הנחה כאילו אין כיום מגבלות אתיות על המחקר המדעי, וכאילו השמת מגבלות כאלה תגרום לנזק פטאלי. לדעתי זו דמגוגיה, שכן מגבלות אתיות קיימות כבר היום. הדרישה שלא להשתמש בחיות כבכלי מחקר היא דרישה להרחבת מעגל ההתחשבות המוסרי, לא להמציאו. כדי להמחיש זאת, אפשר היה למשל לבוא מהכיוון השני ולטעון ברשעות ש"המדיניות האומללה של אי-ביצוע ניסויים חודרניים בכמות מוגבלת של בני-אדם כגון אסירים ושבויי מלחמה, היא מדיניות אשר דנה מיליוני בני-אדם חפים מפשע למוות אכזרי מדי שנה."
הבה נראה 71890
הסיפור של האינסולין מראה כמה בקלות אפשר לקחת שברי היסטוריה ולפרש אותם כרצונך בלי להבין אותם לעומק. הניסוי שבאופן רשמי קיבל את הקרדיט לגילוי האינסולין היה הניסוי של בנטינג ובסט. לצורך העניין, קשרו הצמד את תעלת מיץ הלבלב (Pancreatic duct) לכלב, חיסלוהו, הוציאו את הלבלב מהכלב ונעזרו בביוכימאי בשם קוליפ למצות את האינסולין מהלבלב.

אבל כל אדם בעל הבנה בסיסית בפיסיולוגיה של מערכת העיכול והמערכת האנדוקרינית לא צריך שקוליפ, או מדענים נכבדים אחרים יספרו לו שהניסוי של בנטינג היה מיותר – ובכל זאת הם אמרו את זאת:

קוליפ, אמר כי מבצע הנפקת האינסולין מהכלב היה "חסר תועלת לחלוטין". ומדענים אחרים אמרו כי: "מקור הנפקת האינסולין בסדרת ניסויים שנתפסו, נערכו ופורשו בצורה שגוייה"
Kalenchofsky, Roberta. Autobiography of a Revolutionary. Micah 1991 pp. 30
מ. בליס הצהיר כי "בנטינג ובסט לא גילו את האינסולין…חשוב במיוחד שהרעיון הגדול של בנטינג, קשירת התעלה לא שיחקה שום תפקיד חשוב בתגלית" .
Dr. George Hoggan, Morning Post, Feb 2, 1875

הסיבה שלא צריך אותם כדי להבין את זה, היא כי ידוע שתעלת הלבלב מובילה לא אינסולין, אלא מיצי לבלב שקשורים לעיכול – אל התריסריון שבתחילת המעי הדק. חסימתה גרמה לכלב להפרעות בעיכול, בעוד האינסולין בכלל מופרש ישירות למחזור הדם דרך כלי הדם שמחוברים אל הלבלב. כל מי שחושב שלניסוי של בנטינג ובסט היה קשר למיצוי האינסולין – לוקה בהבנה של פיסיולוגיה בסיסית למדי (מי שרוצה לברר בעצמו מוזמן לאתר האנטומיה המקצועי הזה: http://education.yahoo.com/reference/gray/251.html ).

מה שכן דאג למיצוי האינסולין מהכבד – זה תהליך ביו-כימי של סינון החלבון מתאי הלבלב, טכניקה שכבר היתה ידועה לפני הניסוי המדובר ונעשתה ללא קשיים מיוחדים ע"י הביו-כימאי קוליפ. נכון, האינסולין הופק מלבלב של כלב – אבל בדיוק באותה המידה יכל להיות זה אינסולין מלבלב של חזיר, קוף או הכי טוב: אדם.

כך שמאוד קל, גם במקרה הזה, לומר "נתגלה באמצעות ניסויים בבע"ח". האמת היא שלא היה שום צורך בשום הליך על כלב כדי למצות אינסולין – ואפילו התיאוריה של הקשר בין אינסולין לסוכרת נהגתה לפני הניסוי המדובר – והניסוי עצמו נתבסס עליה, לא להפך.

הטענה שלא ניתן היה להפיק אינסולין ללא בע"ח גם היא מופרכת באותה המידה – מאחר וכאמור לבלבי אדם יכלו לשמש כאן בדיוק לאותה המטרה (לא ניכנס לויכוח אם היה מספיק גופות בשביל לכסות את כל חולי הסוכרת סוג 1 שנזדקקו לאיסולין, זה לא קשור לעובדה הזו – וכבר אמרתי שאין בעיני שום פסול בלהפיק משהו מגוף של חיה שמתה ממילא למטרה אחרת).

בנוגע לספקולציות כאלו ואחרות, מיצוי האינסולין האנושי נדחה ועימו גילוי המבנה של החלבון עצמו ל- 1955, בעוד אמרת בעצמך שאינסולין מחזירים הופק כבר מ- 1923. מבנה גן האינסולין התגלה רק בשנות ה- 70 של המאה ה- 20. ברור לכל חוקר סוכרת, שלא היה סיכוי למצוא מרפא לסוכרת ללא ידע זה. השימוש בחזירים, ויתרה מכך – חוסר המחקר של אינסולין **אנושי**, עיכבו את הגיע הידע הרלוונטי ביותר שיש לנו כיצד להתמודד עם המחלה.
דוגמא נוספת ליעילות המודל - 71891
בעלי חיים בחקר הסרטן

החומר מטה תורגם ממאמר שפורסם בכרך 278 של Science ב- 7 לנובמבר 1997.
המאמר (ע"מ 1041-2), שקרוי "Systems for Identifying new Drugs are often Faulty" (בתרגום חופשי – שיטות לזיהוי תרופות חדשות פגומות לעיתים קרובות), מתאר את השיטות העיקריות לבדיקה של יעילות אנטי-סרטנית של תרופות, ובעיותיהן. המאמר מאריך בדברים על המודלים החייתיים, יעילותם בתחום זה ושיטות השוואתיות.

קצת רקע –

יש שני סוגים עיקריים של מודלים חייתיים לבדיקת אפקטים אנטי-סרטניים: עכברים טרנסגניים (מהונדסים גנטית) שהחסירו מהם (או שינוי להם) גן מסוים שמעורר סרטן בבני-אדם, ודגם הזנוגרפט (Xenograft) – מכרסמים (בעיקר חולדות ועכברים) שהשתילו להם גידולים סרטניים של בני-אדם.
כל נושא הבדיקה המעבדתית של כימיקלים בחיפוש אחר השפעה אנטי-סרטנית, צבר תאוצה אמיתית לאחר מלחמת העולם השנייה, כשחיילים שנחשפו לכימיקלים מסוימים הראו תופעות שעוררו את סקרנות החוקרים. אחרי ששיקולים כלכליים הניעו את החברות הכלכליות מלשתף פעולה אחת עם השניה, ה- NCI (המכון הלאומי לחקר הסרטן בארה"ב) התערב ע"י "בישול" שלושה סוגים של מודלים עכבריים למחקר, לוקמיה (סרטן שתוקף תאי דם), סרקומה (סרטן שמתעורר בעצם, שריר ורקמת חיבור) וקרצינומה (הסוג הנפוץ יותר של סרטן, שתוקף בד"כ רקמות חיצוניות – אפיתל).

יעילות?

בהתחלה, מספרים במאמר, נראה היה שהמודלים האלו מתפקדים היטב – אך בעיקר בגילוי כימיקלים עם יעילות נגד לוקמיה וסרקומה עכברית, בעוד סרטן מסוג קרצינומה הוא הנפוץ ביותר אצל בני-אדם. וחשוב מכך, כשנבדקו חומרים אלו על **בני אדם** חולי סרטן, החומרים כשלו במילוי הציפיות שהתעוררו לאחר המבדקים העכבריים.
“The researchers blamed the failures on the fact that the drugs were being tested against mouse, not human tumors".
ואלו האשמות הגיוניות למדי.

לאחר הכישלון של המודלים הללו, ב- 75 החלו להשתיל גידולים אנושיים בעכברים עם מערכות חיסוניות כושלות (כדי שלא ידחו את הגידול, כמו שאדם מושתל איבר זר דוחה אותו). אך מודל הזנוגרפט התגלה כלא יעיל יותר מהמודלים העכבריים המקוריים,
“mainly because the xenograft tumors don't behave like naturally occuring tumors in humans".
הגידולים שהושתלו בעכברים מתנהגים אחרת אצל עכברים מושתלים מאשר אצל בני-אדם שנשאו במקור את הגידולים הללו. דוגמא נפוצה היא שהסרטן לא מתפשט לרקמות שכנות. זהו כשל חמור למדי, והבדל גדול מהתנהגות הגידול בגוף אנושי. לפיכך, תרופות שגילו יעילות במודל הזנוגרפט פשוט לא פעלו אצל בני-אדם אצל בני-אדם. במאמר נכתב:
“but not only have very few of the drugs that showed anticancer activity in xenograft made it into the clinic, a recent study conducted at the NCI also suggests that the xenograft models missed effective drugs".
לא רק שתרופות שעבדו אצל עכברים מושתלים כשלו אצל בני-אדם, אלא גם המודל פיספס תרופות יעילות ככל הנראה. או במלים אחרות, כפי שאמר אדווארד סאוביל סמנכ"ל המחלקה לטיפול ואיבחון סרטן ב- NCI אמר:
“we had basically discovered compounds that were good mouse drugs rather than good human drugs".

מודלים מהונדסים גנטית כמו עכבר ה- APC מחקה את הסימנים המוקדמים של סרטן קולון, אך בשלבים מאוחרים יותר של המחלה, המוטציות הטיפוסיות לגידול שונות מאלו שמתרחשות במחלה האנושית, וכל המחלה מתנהגת בצורה שונה למדי. למשל, אצל העכבר המחלה לא מגיעה לכבד, בניגוד למצב אצל בני-אדם.
מודלים מהונדסים אחרים אפילו גרועים יותר, כמו עכבר ה- RB. בבני-אדם, פגיעה בגן ה- RB (גן מדכא סרטן) מוביל לסרטן ברשתית העין. אצל עכברים, הוא מוביל לסרטן בבלוטת יתרת המוח. וכאשר מנטרלים את גן ה- BRCA1, מה שמוביל לסרטן שד ושחלה אצל בני-אדם, לא קורה שום דבר למכרסם מנוטרל ה- BRCA1. כפי שאמר חוקר הביולוגיה המולקולרית ממכון מסצו'סטס למחקר, טיילר ג'קס:
“one might expect that these animals would also mimic human symptoms, not just the genetic mutations”.
אולם:
“in fact, that is usually the exception, not the rule".

מאמר נוסף, שפורסם ב- The Lancet, ה- 28 ליולי 1984 מגלה בעיה נוספת (ע"מ 219-220). מודלים חייתיים כושלים גם בגילוי רעילות של תרופות אנטי-סרטניות לבני-אדם. כמו במקרה של המיטוקסנטרון.
“Although preclinical screening in beagle dogs failed to demonstrate cardiac failure, cardiotoxicity in patients pretreated with doxorubicin has been reported. We wish to add our experience to these data, to warn others of the possibility of cardiotoxicity from mitoxantrone".
הבדלי אדם-בע"ח שוב הראו שחומר יכול להיות רעיל מאוד לאנשים, אך לא מזיק לבע"ח.
Cardiotoxicity associated with mitoxantrone, The Lancet, July 28, 1984, p. 219-220

ב- Science כרך 255 פורסם מאמר שהעלה בעיה נוספת עם שימוש במכרסמים לחקר הסרטן. המאמר, שנושאו קשר בין תזונה לסרטן אצל מכרסמים ובני-אדם, פורסם ב- 10 בינואר 1992, ע"מ 141.
מסתבר, שעכברים שלא משגיחים על תזונתם בקפידה, נוטים להשמין – ועכברים שמנים הרבה יותר רגישים לסרטן. בכל זאת, היווצרות גידולים משתנה בין המינים והזנים השונים של העכברים שמגודלים למעבדה (בין אם במעבדה או ע"י בית-גידול חיצוני). עכברים שמורבים במעבדה בינם ולבין עצמם (Inbred Mice) רגישים יותר מעכברים שמגודלים חיצונית לסרטן. מבדק שנערך ע"י עורכי המאמר הראה שמרבית החוקרים לא משגיחים בקפדנות על תזונת העכברים במעבדה, וששיקולי עלות גורמים למקומות רבים לערוך את ניסוייהם בעכברים "פנימיים" כדי לא להאלץ לרכוש בע"ח מבחוץ.
בנוגע לתזונה, אמרו במאמר כי:
“when other carcinogens are tested using ad lib fed animals, the results of experiments are clouded by the fact that two kinds of carcinogens have been administered [fat and calories]".
כלומר, עכברים שמנים עשויים לא לספק תוצאות מדויקות, מאחר וכביכול ניתנו להם 2 חומרים מסרטנים – שומן וקלוריות. בנוגע להרבעה פנימית:
“The use of inbred strains as test animals can further be questioned on the basis that they often develop spontaneous tumors in organs where cancers are not frequent in humans".
עכברי "הרבעה פנימית" נוטים לפתח גידולים באופן ספונטני!
הכותב מסכם:
“are humans to be regarded as behaving biochemically like huge, obese, inbred cancer prone rodents?”

לא רק שמכרסמים ובני-אדם מתנהגים באופן שונה ביוכימית האחד מהשני, כפי שהודגם במאמר הראשון שהזכרתי ב- Science, החוקרים אפילו נעזרים בבע"ח שתכונותיהם הופכות אותם לעוד יותר בלתי בלתי-מתאימים לחקר תופעות הקשורות בסרטן.
בעלי-חיים אינם זולים במיוחד, ותמורה אמיתית לכסף שמושקע במחקר המבוסס עליהם בחקר הסרטן גם היא לא מגיעה. מן הראוי להשקיע את הממון הרב הזה במחקר פורה יותר, המבוסס על בני-אדם.
הוזכר במאמר שכ- 63,000 חומרים אנטי-סרטניים סוננו ע"י מחשב ו- 5000 מתוכם גילו יעילות In Vitro. הדבר היחיד שמונע ניסיון בבני-אדם הוא עלות הניסויים הקליניים.

הוזכר בעבר שענף הניסויים קליניים במשבר מתמשך של ממון, ואחת הסיבות העיקריות לכך היא שיש השקעות עתק בלתי פוריות בניסויים בבע"ח. העברת הממון לניסויים מבוקרים (אפשר לסנן חומרים רעילים באמינות לא רעה בעזרת מבדק מבוסס תרביות תאים) בחולי סרטן צפויה לקדם אותנו כמה צעדים קדימה בדרך לתרופות יעילות יותר נגד סרטן מסוגים שונים. לצערנו הרב, אין מחסור במתנדבים וחולים.
דוגמא נוספת ליעילות המודל - 71902
כאן מתואר מקרה בו ניטרול BRCA בעכברים גרם לסרטן שד בחמישית מהעכברים בתוך שנה:
דוגמא נוספת ליעילות המודל - 71909
ראשית כל, תודה על המאמר המעניין.

בנוגע לתוכנו - יש מס' בעיות שעולות ממנו, בעיקר בהשוואה למאמר שפורסם ב- Nature ב- 97 (ממנו ציטטתי):

1. ראשית כל, אם אכן 'חמישית מהעכברים שנבדקו' (עולה גם השאלה מה היתה אוכלוסיית הביקורת) פיתחו סרטן בתגובה להסרת גן ה- BRCA בבלוטת השד, הרי שלפי המאמר מגליון 278 של Nature זה ממצא נדיר שבמשך שנים רבות לא הצליחו לשחזר אותו בעכברי "knock out". זה אפילו קוריוז...

2. מהחלטיות שנובעת מהמאמר עולה ריח לא נעים - בעיקר בנתחשב בחוסר ההצלחה הכללי של המודלים החייתיים בהקשר של הסרטן; הרי לא מדובר כאן במחקר שנכונותו הקלינית נבדקה ואושרה, אלא רק במחקר ראשוני עם תוצאות התחלתיות.

3. מה שמעלה את החשש מניפוח התוצאה, בעיקר בנתחשב בכך שהתקציר הזה פורסם באתר של החברה שערכה אותו. הם טוענים שהמאמר המלא פורסם בגליון מאי 99' של Nature. בתחילת השבוע אבדוק אותו, כדי לברר כיצד נראים הממצאים המקוריים.

בכל מקרה, במידה והממצאים נכונים גם בבני-אדם, אני מאמין שהממצא פורסם או יפורסם, ורק אז יהיה ניתן לדעת אם באמת תרם המחקר הזה משהו לקידום מציאת תרופה לסרטן השד, או שמא היה זה בזבוז של זמן וכסף.
דוגמא נוספת ליעילות המודל - 71910
במעבר שני, גם לי המאמר נראה חשוד. הכותב מציין בסוף שהוא לא ממש מהתחום (מתמחה בכליות???).

אבל הנה עוד אחד:
יותר מאוזן. הוא מציין את חשיבות המודלים העכבריים בנוסף להתקדמות שנעשתה ע"י מחקר של תאים בלבד.

(אגב אני מוחה בתוקף על השימוש הלא רלוונטי בתמונה של בחורה במאמר זה. תמונה שלא מדגימה דבר פרט לכך שבחורה כלשהי הצטלמה על רקע מפלים).
דוגמא נוספת ליעילות המודל - 72034
ראשית כל, משתמע מהמאמר שציטטת שעכבר ה- BRCA עליו מדברים ב- Nature 278 הוא מהסוג הראשון. גם ב- Scientific American מוזכרת אי יעילותו של המודל:

"Embryos in which both copies of the gene were knocked out died before birth because a catastrophic number of DNA breaks quickly accumulated. Rodents lacking only one copy of the gene survived but were no more susceptible to tumors than were normal mice"

המאמר מזכיר "פיתוח חדש" - של עכברי "נוק אאוט", שנראה שכן מפתחים סרטן אחרי השינוי הגנטי. השאלה העיקרית שעולה בעיני לאחר קריאת המאמר הזה, היא: מה בדיוק מצפים החוקרים לגלות בעזרת המודל הזה, שאי אפשר לבדוק ישירות בחולי סרטן אנושיים. לדוגמא, המקטע הבא:
" The researchers discovered, for example, that a well-known tumor suppressor gene, called p53, is often mutated together with BRCA1 in mammary tumors"
לפי מיטב ידיעתי, כל מה שצריך כדי לגלות דבר כזה, זו ביופסיה. אותם הטכניקות ששימשו את החוקרים במבדק העכברים יכולה לשמש אותם במבדק רקמות של נשים החולות בסרטן השד - ומכך עולה השאלה, למה בודקים את זה בעכבר ולא באדם (מה שמעלה את השאלה אם מישהו בכלל בדק את זה באדם, שהרי יתכן שהמצב לא חוזר על עצמו אצל בני-אדם).

הכותבים גם הזכירו בעיה נוספת:
"Unfortunately, neither animal model so far mimics the most awful feature of breast cancer, its extreme tendency to spread to other tissues, especially the bones. "Among the hundreds of transgenic mice that have been made to study tumors, I haven't yet seen a true good model for bone metastasis," Green says".

כלומר, המודל לא מחקה את המצב האנושי במלואו - או את המאפיין החמור ביותר שלו: התפשטות הסרטן לרקמות שכנות, כמו התפתחת גרורות סרקומה בעצם.

יתכן שהמודל יהיה יעיל כמו שמנחשים הכותבים - אך את זה יש להוכיח, וההיסטוריה של מודלים עכבריים בהקשר של סרטן לא תומכת בכך. נראה שהכותבים מצפים מהמודל להאיר את עינינו בנוגע להתנהגות המחלה - אבל איני יכול שלא לתהות למה לא לחקור את החולים ישירות? אין צורך להנדס אנשים גנטית - הם כבר חולים, ויש מגוון שיטות בלתי-חודרניות או עם פגיעה מינימלית, למחקר ישירות בבני-אדם; מה שיחסוך את הצורך לחשוש שהממצא שלך לא רלוונטי להומו ספיאנס, כי הוא נבדק על ראטוס מורידיי (חולדה) או מוס מוסוקולוס (עכבר).
כלבים וארנבות 71911
בוא נעזוב רגע את הניסויים של בנטינג ובסט, ונניח לרגע שהם סתם התעללו בכלבים. קוליפ השתמש בבעלי חיים הרבה יותר מאשר בנטינג ובסט.

בפני קוליפ עמדה הבעיה הבאה: היתה לו תמצית לבלב שהורידה את רמות הסוכר בדם אצל כלבים שהושרתה בהם סכרת ע"י כריתת הלבלב, אך תמצית זו היתה רעילה לכלבים ולבני אדם, קוליפ רצה לבודד את הרכיב הפעיל מתוך התמצית, הרכיב שמוריד את רמת הסוכר בדם וקיווה גם שאינו רעיל.

על הרכיב הפעיל לא היה ידוע דבר, פרט לכך שהוא הוריד את רמת הסוכר בדם של כלבים שהושרתה בהם סוכרת ע"י כריתת הלבלב.

הצעד הראשון של קוליפ היה לעבור לארנבות, בתחילה הוא כרת לארנבות את הלבלב על מנת להשרות בהן סוכרת, התהליך לא היה יעיל עקב הזמן והמאמץ שהוא דורש והקושי בכריתה מדוייקת של הלבלב בארנבות. קוליפ גילה שניתן להשתמש בארנבות *בריאות* ולהזריק להן את תמצית הלבלב ולבדוק האם רמת הסוכר בדמן יורדת.

השלב הבא היה להפריד את החומרים השונים בתמצית הלבלב ולהזריק אותם לארנבות על מנת לראות איזה מאלפי החומרים השונים הוא זה שמוריד את רמות הסוכר בדם. התהליכים הביו-כימיים היו פשוטים למדי, חימום, זיקוק המסה בכהל וגיבוש. הצורך בבעלי חיים היה כדי לבודד את החומר הנכון. לא ניתן היה לבדוק זאת על בני אדם בגלל הרעילות של התמצית.

גם בפיתוח הייצור ההמוני של אינסולין השתמשו בארנבות. חברת אלי לילי השתמשה בכמאה אלף ארנבות (100,000) כדי להגיע לריכוז מדוייק ועקבי של אינסולין בתוצר. היחידה הבינלאומיתשל אינסולין הוגדרה במונחים של כמות חומר המורידה את ריכוז הסוכר בדם בכך וכך יחידות בארנבת בריאה שמשקלה 2 ק"ג תוך 5 שעות.

הסיפור מסופר בפרטי פרטים בספר The Discovery of Insulin מאת Michael Bliss, מרתק ומומלץ.
כלבים, ארנבות ואנשים 72018
עזוב רגע את המבדק הראשוני על הארנבות. בוא נניח לרגע שבשנות ה- 30 העליזות של המאה ה- 20 לא היתה שום דרך לבדיקת רעילות פרה-קלינית מלבד השימוש בבע"ח.
אחרי כל שלב פרה-קליני בא שלב קליני. לא הזכרת מה קרה אחרי שהגיעו ל"מקדם ארנבת" של מינון האינסולין – מה שנשמע באופן חשוד למדי כדומה ל- LD50 (שעל יעילותו המופלאה ניתן לקרוא כאן
מאחר ולא זכיתי לקרוא את הספר של מייקל בליס, מעניין אותי לדעת כמה חולי סכרת סבלו מתופעות לוואי קשות או נפחו את נשמתם עד שנתגלה המינון שמתאים לבני אדם – כשממצים אינסולין בכלל מלבלבי חזירים, ולא ארנבות.

יתרה מכך, נניח שזה עבד נפלא הפעם עם מינימום של התאמות (ואשמח לדעת אם כן או שלא)… הרי שלא תמיד דברים עובדים בצורה חלקה שכזו. כשבדק ה. ס. הגדורן את הפרוטמין אינסולין, גרסת האינסולין בעלת אורך החיים הגדול יותר שלו ב- 1936, ניסויים על חיות במעבדה הציעו שהחומר גורם לפגמים טרטוגניים, מה שלא מתרחש אצל בני-אדם.
The Cambridge World History of Human Disease, p. 51

הגיע השלב שגילו איזה חלבון גורם להפחתת כמות הסוכר בדם. כבר אז, אין לי ספק שהיה מידע על כך שמבדקים ראשוניים למציאת מינון על סמך ניסויים בבע"ח לא מייצגים במיוחד את המציאות אצל בני-אדם (אין מקדם אוניברסלי שאתה יכול להכפיל בו ולהגיע למינונים מתאימים לבני-אדם. זה תלוי באיספור משתנים). במקום להרוג עוד 100,000 ארנבות – אולי היה עדיף לעבור למבדק קליני מבוקר לאוכלוסיית סיכון של מתנדבים חולים – שיתכן מאוד והמבדק עצמו יציל את חייהם, ולקבל מידע אמין ומדויק הרבה יותר על מינונים יעילים להפחתת כמות הסוכר בדם; ובו זמנית לברר את ההשפעה הישירה על חולי סוכרת (אולי כבר אז היה מתגלה ההבדל בין סוכרת סוג 1 לסוג 2 – מצב שלא מושפע ממתן אינסולין? גילוי שנדחה עד שהסתיים המבדק על מאה אלף הארנבות, שבוודאי לקח שנים רבות).

עורכי הניסוי לקחו סיכון במבדק על הארנבות - בהנחתם שהארנבת תייצג את האדם בתגובה לחומר ותספק אינדיקציה למינון בטוח ויעיל. סיכום במאמר הזה:
Pharmacology: Drug Actions & Reactions (Little, Brown & Co., 1978)
מראה שהמטאבוליזם של הארנבת והאדם לא כל כך קרובים, וההשלכות של זה יכולות להיות מרחיקות לכת.

לכן, גם אם חלק מההליכים שנערכו על בעלי-החיים במקרה הזה היו מחוסר ברירה, הליכים רבים יכלו להעשות בצורה אחרת - או לא להעשות כלל על בעלי-חיים. גישת החוקרים היא שקובעת כמה בעלי-חיים יומתו לריק, והסיבה שאני טורח לנהל את הדיון הזה ולהוציא עוד ועוד מקורות מהספרות המקצועית היא שהמספר הזה רחוק מאוד מלהיות מינימלי.

חזרה לעמוד הראשי המאמר המלא

מערכת האייל הקורא אינה אחראית לתוכן תגובות שנכתבו בידי קוראים