בתשובה לעוזי ו., 14/11/04 17:25
משפכים 261182
מי מדבר על מינימום לוקלי? החלבונים הם במינימום גלובלי, לפחות על פי מה שחושבים היום (נדמה לי שפרה משוגעת היא יוצא מן הכלל, אבל אני לא בטוח).

בקשר למינימום לוקלי ושינויים של אטומים בודדים, במחשבה ראשונה זה נראה כמו טאוטולוגיה, אבל אני לא לגמרי בטוח. יכול להיות שיש שינוי קולקטיבי קטן, שאי אפשר לבטא אותו על ידי סדרת שינויי של אטומים בודדים, אלא על ידי תנועה מקבילית של הרבה.

אנסה לחשוב.
משפכים 261195
אני מנחש שחלבונים, כמו כל מערכת גדולה, יושבים דרך קבע במינימום גלובלי של האנרגיה (יהיה מעניין לפענח דוגמאות נגדיות לכלל הזה. באיזו טמפרטורה הן גולשות מהמינימום הלוקאלי לגלובלי? האם התא יכול *לייצר* חלבונים לתוך מצב מסובך, או שהוא מייצר שרשראות ונותן להן להתקפל כמיטב הבנתן?)
משפכים 261197
עזוב שניה את התא, שמה גם יש צ'פרונים וכאלה, הנה הניסוי, כמו שמופיע בלינקים שנתתי: לוקחים חלבון פעיל ביולוגית, ושעמיד בפני חימום ל90 מעלות (כלומר נמצא כפי הנראה במינימום גלובלי, או לפחות עמוק מאוד), ושופכים עליו משהו שמיישר אותו (אוריאה אני חושב). עכשיו הוא סתם סליל ללא שום פעילות ביולוגית. שוטפים את החומר המיישר, והתלתלים חוזרים, כלומר תוך מספר שניות החלבון חוזר להיות פעיל.

אפשר לוודא ש"יישור" החלבון מרחיק אותו מאוד מהצורה הפעילה ביולוגית שלו וממצב המינימום הגלובלי( אני לא יודע איך, אולי יובל, ארז או אישתך יכולים לעזור), כך שאין "רמזים" לאיך להתקפל שוב, ובכל זאת הוא מוצא את הדרך לבד תוך מספר שניות.

אם תתחיל להסביר שמרחב הפאזה עובר צימצום רציני משום שהחלבונים עוקבים אחרי מסלול אנרגטי מוגדר, אסכים איתך, הנקודה היא, שמראש היה נראה שהדבר חסר תקווה, אבל בגלל שיש ציוני דרך, אפשר להסתדר. ככה גם האבולוציונולוגים מתייחסים לבעיות המולוקולה האוטוקטליטית וצפונה.

באשר לשאלותיך לגבי מינימות לוקליות וגלובליות, במכניקה סטטיסטית דנים הרבה בבעיות הללו, ובזכוכיות ספין יש הרבה מחקר מעניין בנושא, למרות שחסר הרבה ביסוס מתמטי. אולי ישעשע אותך לדעת שאחד מהכלים המוזרים ביותר מתבסס על אקסטרפולציה של מימד של מטריצות לאפס ( או אפילו לערכים שליליים) וחישוב הערכים העצמיים שלהם בגבול הזה. אתה בבר אילן, נכון? נסה לדבר עם עידו קאנטר על replica symmetry breaking.
משפכים 261205
יש לי דוגמא (אבל יכול להיות שאני ממציא כאן פרמטר אחד יותר מדי). נניח שהמולקולה שלנו עשויה כדורונים משני סוגים, שחורים ולבנים, המחוברים לסירוגין ברצף אחד. אפשר לחבר בקצוות כדורונים כתומים, כדי שכל הקשרים של כדורים שווי-צבע יהיו דומים.

הכדורונים שווי-הצבע דוחים זה את זה, והכדורים השחורים והלבנים מושכים זה את זה (הכתומים נייטרליים). אם המערכת כוללת רק כדור אחד לבן ושניים שחורים, הם מעדיפים להתחבר אליו בנקודות אנטיפודיות. אם המערכת גדולה יותר, הסידור האופטימלי יהיה קו ישר. נניח שעבור סטיה מנקודות אנטיפודיות צריך לשלם מחיר מסויים (שאינו גדול מדי כל-עוד הזווית קרובה ל- 180 מעלות). בינתיים, קו ישר הוא נקודת המינימום הלוקלי היחידה שיש.

כעת נוסיף למערכת נקודות עבור כדורים שוני-צבע שנוגעים זה בזה למרות שהם ממוקמים רחוק זה מזה על השרשרת. זה עשוי ליצור מינימום לוקלי חדש: צורת ע' (בכתיב), או משהו דמוי צומת ניו-יורקית עם יותר מהצטלבות אחת (בצורת 8 פרום בקצוות). אפשר לשחק בפרמטרים כדי לשלוט באנרגיות במצבי המינימום, ולתהות מאילו מצבים המערכת קורסת לכל מצב. נראה שבסידור אקראי, הכדורונים הבודדים יעדיפו שהשכנים יגעו בהם בנקודות אנטיפודיות, ולכן המערכת תתכנס לקו ישר.

אילו היתה לכדורונים החירות לבחור, הם וודאי היו מבקשים שהרגולטור יסדר אותם בצורת סליל מהודק.
דילמת האסיר לאטומים 261261
זאת דוגמא די מסובכת ואני לא בטוח שהמעבר בין ה"וו" לבין ה"עין" לא כרוך ביציאה ממינימום לוקלי אחד ומעבר לאחר, שזה לא התנאי שהיצבת (שינויים של אטומים בודדים לא מביאים למינימום לוקלי).

מצד שני, יש לי דוגמא אחרת, אמנם די מנוונת לטעמי, אבל אולי אפשר להמשיך משם הלאה:

ישנם רק שני אטומים, שרוצים להשאר במרחק מסויים זה מזה. כל סטיה, מביאה עונש שעוצמתו כהבדל ביו המרחק החדש למקורי (בערך מוחלט). נשים גם את שני האטומים על ראש‏1 גבעה כך שכאשר שני האטומים נעים ביחד, בכיוון מאונך לקו המחבר ביניהם, הם מרוויחים פרס שעוצמתו כמו המרחק מראש הגבעה בחזקה רביעית. מה יעשו האטומים? ברור שהתנועה העדיפה זה להתגלגל במשותף במורד הגבעה, אבל מה יחשוב כל אטום לעצמו? הוא יחשוב שאם הוא ינוע באופן עצמאי בכיוון המאונך לקו המחבר, נניח באפסילון, הוא ירוויח אפסילון ברביעית בשל הנפילה במורד, אבל יפסיד אפסילון בריבוע‏2. עבור תנועות קטנות- האפסילון בריבוע מנצח, ועדיף שלא יזוז כלל. אני חושב שאם נבנה מטריצה היא תראה משהו כמו דילמת האסיר.

אם מישהו הבין מה שכתבתי כאן, אני צנצנת, אבל הרגשתי מחוייב לפורום.

1 זה החלק המנוון- היה יותר מעניין למצוא פיתרון בו לא צריכים שהאטומים יהיו בדיוק בראש גבעה.

2 מי שעוד עוקב עד כאן: תנועה מאונכת מאריכה את המרחק היחסי פחות מאשר תנועה בכיוון מקביל- אם אתם רוצים לעזוב מקום כלשהו, עדיף לנוע כשגבכם למקום משאר צידכם.
משפכים 261230
אתה מדבר על "בעיית התקפלות החלבונים" שהיא לפחות בעיני ‏1 הבעיה הסקסית ביותר בביולוגיה ‏2.
בעיה מרתקת ממש עם נובל ודאי בצידה לפותר.
ההשלכות של פתירתה הן אדירות במושגים של קידמה.
לגבי הניסוי שתיארת,
הורסים את המבנה התלת מימדי המורכב של חלבון עם אוריאה (=שתן), ואז כשמוציאים את האוריאה המבנה חוזר לקדמותו, כלומר *המידע* למבנה מצוי בחלבון.
הניסוי הזה הוא הניסוי הקלאסי של אַָנפינסֵן, אשר זיכה אותו בפרס נובל.
למען ההגינות צריך לציין שזה כנראה לא המצב אצל כל החלבונים וחלקם כן צריכים עזרה מאנזימים שעוזרים להם להתקפל, אותם שפרונים (cheperons) שהזכרת.
יש אפילו כאלה שלא יוכלו לשוב למצבם אחרי טיפול באוריאה, למשל חלבונים כמו אינסולין (אאל"ט) שכדי שיהיו פעילים, עוברים ביקוע ברצף שלהם, ואוריאה תגרום לשתי החתיכות פשוט להפרד ולא לשוב.

1 חבריי הביולוגים מתייחסים לאהבת הביוכימיה שלי כמעין מופרעוּת נסלחת..
חקר המוח (ספקולטיבי מדי בשבילי) וחקר הסרטן (חרוש לעייפה ולשעמום) מושכים יותר את המאסות.
ביוכימיה היא מדע החלבונים והיא ההמשך הפונקצינאלי של הגנטיקה, במובן שהיכן שזו נגמרת זו מתחילה.
בימים שבהם הגנטיקה מקבלת כזה פוּש אדיר מפרוייקט הגנום, וטכנולוגיות כמו שבבי-DNA, נותר תחום הפרוטיאום (כלל החלבונים) שדה אוצרות שעוד לא נחרש כולו.

2 למה זה כ"כ חשוב?
גנטיקה היא מדע הגנים, מדע ה-DNA.
מה עושה DNA?
מצפין מידע לבניית חלבונים.
מה עושים חלבונים? הכל!
חלבונים הם הם התכונות שלנו, הם ההוצאה לפועל של הגנים. התכלס.
מי שיבין איך חלבונים מתקפלים ולמה, יוכל גם להנדס חלבונים ומכאן ועד מניפולציית תכונות המרחק באמת קצר.
משפכים 261231
מה הבעיה ב"בעית ההתקפלות"? (הבנתי חלק מראובן, אבל הסבר מזווית אחרת לא יזיק).
משפכים 261236
ניסוי אנפינסן שתואר לעיל מראה שבידי החלבונים כל (או חלק) מהאינפורמציה הדרושה בכדי להפוך שרשרת חרוזים ישרה של חומצות אמינו שמחזיקות ידיים, למבנה תלת מימדי מסובך ומורכב מאין כמוהו.
ללא המבנה אין פעילות לחלבון,
ללא פעילות לחלבון אין תכונה.
עד היום אנחנו לא מביניחם איך הם עושים את זה, איך החלבון מצפין את המידע הזה ומפענח אותו, וזה, אם אתה שואל אותי, *ה*צוואר בקבוק בהבנה של איך תכונות עובדות, איך מוטציות משבשות, ואיך ניתן לשנות תכונות ואף ליצור חדשות לחלוטין.
קח בחשבון שהנסה גנטית היא ב-‏99% העברה של גנים ממקור א' למקור ב', אמנם באופנים שלא היו אפשריים בעבר, כמו מגחלילית לעכבר, אבל עדיין, הגנים כבר נוצרו בידי הטבע.
גם אם הגן הוא חדש, הוא לרב הלחמה של מספר מקטעים שנוצרו בטבע.
ע"י ההבנה של איך חלבון מתקפל, נוכל לכתוב, פשוטו כמשמעו, גן, ולדעת לאיזה מבנה תלת מימדי הוא מקודד, וכך ניצור תכונה חדשה ממש, שלא נראה כמותה.
spooky...
משפכים 261561
עוד קצת פרטים (לפעמים אין ברירה אלא להגיח).

בעיית קיפול החלבונים היא פשוטה. קלט: מבנה ראשוני, דהיינו לא פחות ולא יותר ממחרוזת של אותיות מא"ב בגודל 20 (חומצות האמינו). פלט: מבנה שלישוני של החלבון, כלומר המבנה המרחבי של המולקולה, כלומר קואורדינטות של כל אטום (עד כדי סיבובים והזזות גלובליים), ויהיה מספיק יפה גם מיקום של חומצות האמינו (בלי לדקדק באוריינטציה היחסית).

זה נקרא מבנה שלישוני כי יש גם מבנה שניוני: רוב החומצות לאורך החלבון נמצאות באחד מבין מספר קטן של תתי-מבנים פופולריים מאוד, למשל "סליל" (alpha-helix) או "יריעה" (beta-sheet). קיומם של אלה שופך, אולי, קצת אור גם על בעיית המינימיזציה שבה דנתם. המבנה השניוני של החלבון הוא התאמה של כל אחת מהאותיות לתת-מבנה אליו היא שייכת.

כל מספר שנים (שנתיים-שלוש, לא זוכר בדיוק) נערכת תחרות בשם CASP. הכללים פשוטים: כל מי שרוצה להשתתף יכול לגשת לאתר של התחרות ולהוריד מספר מחרוזות המתארות חלבונים הנמצאים כרגע בתהליך של פענוח מבנה‏1. המתחרים שולחים את הניחוש שלהם למבנים - שניוני, או שלישוני, לפי היומרה. כעבור כחצי שנה המבנים מפוענחים, ואפשר לתת ציון לכל מתחרה (גם זה לא לגמרי טריוויאלי, אבל יש שיטות מקובלות). אחוזי ההצלחה הם לא משהו בכלל. בפעם האחרונה שבדקתי, אנשי ה-threading הובילו עם משהו כמו 80 אחוז דיוק במבנה ה*שניוני* (שזה די מביך). השיטות מתבססות לא במעט על דמיון בין הרצף בשאילתה לרצפים של חלבונים מפוענחים, שזה גם די מביך - אין, עד היום, שום פונקציית פוטנציאל סבירה שאם ממזערים אותה אז צודקים (ומובן שגם למזער פונקציה נתונה, מספיק מסובכת, זה לא קל כלל וכלל).

אגב, יש גם מבנה רביעוני, שהוא המבנה שבו מסתדרים מספר חלבונים הדבוקים זה לזה (המוגלובין, שכבר הוזכר, הוא דוגמה טובה).

פרס נובל מכובד מאוד יינתן, באחריות, גם למי שיפתור את המיני-בעייה הבאה: נתון חלבון *עם מבנה ידוע*, ונתונה מולקולה *קטנה, גם עם מבנה ידוע*. נתון אפילו האתר הפעיל של החלבון (איזור מסויים במבנה). פלט: עצמת הקישור בין המולקולה לחלבון. זו בעיית ה-docking, שכל חברת תרופות תשמח לשלם כמה מאות מיליוני דולרים טובים למי שיוכיח שהוא ממש פתר אותה.

1 כן, אפשר לפענח ניסויית מבנה של חלבון. עושים זאת בעיקר ע"י גיבוש החלבון ואנליזה של תבנית התאבכות קרני X; מי שעשה ניסויים כאלה לסריגים פשוטים יכול לנחש כמה בלתי נעים זה למולקולה מסובכת. דרך אחרת מבוססת על NMR. יש הרבה סייגים: זה לוקח המון זמן לכל חלבון, זה לא עובד לכל חלבון, גם אם זה עובד זה לא בהכרח משקף את המבנה הטבעי (חלבונים בטבע לא נמצאים במצב גבישי, כמובן), ויש בעיות מיוחדות עם חלבונים טרנס-ממברנליים, למשל (אלה החוצים את קרום התא), שהם, למרבה הצער, גם נורא חשובים. גם על רמת הדיוק האמיתית של השיטות הללו יש ויכוחים. בסיס הנתונים העיקרי למבנים של חלבונים נקרא PDB, ויש viewers נורא יפים.
משפכים 261567
1. חשבתי שאנחנו יודעים מספיק פיזיקה כדי לחשב את שקול הכוחות של שני אטומים (ומספיק מתמטיקה כדי לעשות את השאר באינדוקציה).

2. האם זה נכון שפונקצית הפוטנציאל הכללי היא לוקלית (כלומר, מסכמת פוטנציאלים מכל חומצות האמינו המשתתפות ברצף)?

3. האם המבנה המרחבי המדויק של חומצות האמינו ידוע? האם המודל הפיזיקלי טוב מספיק כדי לחשב את המבנה הזה?
משפכים 261568
1. כן, גם אני חשבתי ככה (אבל הנחת האינדוקציה נעבעך היתה, נעבעך, חפוזה קמעה).

2. תורת הקוונטים היא לינארית, לא? עקרון הסופרפוזיציה מסכים עימך שהפוטנציאל הוא סכום התרומות של המרכיבים השונים. אני חושב שזה לא מאוד עוזר. כל דבר מסובך יותר מאטום המימן, אפילו מספר קטן של אטומים, כבר אי-אפשר לפתור אנליטית, וצריכים לפנות לשיטות פרטורבטיביות וכו' שגם אותן קשה מאוד מאוד ליישם בדבר סבוך כמו חלבון. בכל אופן, אני סבור שכל הפונקציות בהן משתמשים בפועל הן בעלות האופי שתיארת.

3. של כל חומצת אמינו בודדת, הכוונה? התשובה היא כן‏1, אבל זו שאלה מעניינת אם אפשר לשחזר את המבנה הזה de novo, יעני מכלום - אינני יודע, ואני מנחש שרק בערך, או בקושי, או עם הרבה עזרה הנובעת מידע מוקדם. בבעיית ה-docking שהזכרתי, למשל, אחד התפקידים של התוכנה הוא למצוא את המבנה המרחבי (הקונפיגורציה, לא המקום) של המולקולה ה*קטנה*, שהיא לעיתים קטנה מאוד - אפילו יותר מחומצת אמינו אחת. גם את זה התוכנות הקיימות לא מצליחות לעשות, בדרך כלל; נכון שחלק מהקושי נובע מנוכחותו של החלבון הגדול.

1 שחזור מבנה ע"י ניתוח תבניות התאבכות קרני X *מניח* את הנתון הזה כדי לנחש את מיקומה ומצבה של כל חומצה. שמעתי הטוענים שהתהליך הזה לא ממש מוצדק - במילים אחרות, אף אחד לא יודע אם החומצה באמת נראית בדיוק‏2 כך אחרי שהחלבון סיים להתקפל.

2 הדיוקים המוזכרים במאמרים הם של אנגסטרום אחד, לערך - בערך המרחק האופייני של קשר קוולנטי; שוב, לא ברור כמה מזה נובע מה*הנחות* של המפענחים, ולא מהנתונים (שקט, לאטור, הס. זה לא דומה אפילו).
all together now 276555
"רוזטה" באה לעזרה, אם רק יהיו מספיק מתנדבים: http://www.uwnews.org/article.asp?articleID=7605
משפכים 262020
3. אני רוצה לדייק יותר מההוא (שאולי לא פה, אבל מפגין ידע מרשים): לח.א. יש מבנה ידוע, אולם יש לה גם חופש תנועה במספר צירים.
לכל חומצת אמינו (ח.א.) יש מצבים מועדפים עם ההסתברות להמצאותה בהם.
למצבים הללו קוראים רוֹטָמֵרים ולפותרי מבנים תלת מימדיים של חלבונים (לתחום קוראים קריסטלוגפיה או בשם כולל יותר, ביולוגיה מבנית) יש רשימות ספריות רוטמרים אותם הם מנסים להתאים למבנה החלבון (הבנוי כאמור ממאות ולעיתים אלפי ח.א.)
משפכים 261600
תודה על התאור המקיף. שמעתי פעם שלגבש חלבונים זה כמו לגבש חתולים (חיים כמובן).
בקשר לבעית העיגון, נדמה לי שהמצב הוא אפילו יותר מסובך- שמעתי שיש חלבונים שיכולים לשנות צורה (כמו מלכודת עכברים) ולתפוס את המולקולה הקטנה.
משפכים 261834
בהחלט, אם כי לרוב השינויים הם קטנים. (להגיד "המוגלובין" עוד פעם? המבנה של המולקולה משתנה קלות כשיש חמצן מעוגן לקבוצת הברזל, לעומת המבנה כשאין חמצן כזה. כך ההמוגלובין "יודע" מה עליו לעשות).

בפענוח מבנה ע"י קרני X, הגיבוש הוא אכן אחד החלקים הבעייתיים ביותר (אם לא הבעייתי מכל). בשנים האחרונות NMR צובר תאוצה; בשיטה זו אין צורך בגיבוש. הבעייה כאן היא שהשחזור מסתבך אקספוננציאלית עם אורך החלבון. נדמה לי שמגיעים לכמה עשרות חומצות אמינו, אולי אפילו מאתיים במקרים נדירים, אבל חלבונים רציניים יותר עדיין קשים מדי.
משפכים 261601
תגיח, תגיח.
רגע של עברית 261614
להגיח זה *לא* לגרום לאחר/ת לגנוח.
תראה משהו: 331640
תראה משהו: 331690
מעניין מאוד (דרך מנומסת לומר שלא הבנתי). צריך להציץ במאמר.
תראה עוד משהו: 506168
במסגרת מדורנו "לאן נעלמו הפתילים המעניינים באייל": http://www.sciencedaily.com/releases/2009/03/0903020...

(דגדגן: "The study has revealed that these proteins misfold en route to their intended structure". אין התייחסות לבעיה שנדונה כאן בדבר המרחב העצום של המצבים האפשרייים. הניחוש שלי הוא שרובם הגדול נגדע באיבו לאחר מספר קטן של חומצות אמינו, ומי שזה מזכיר לו את בעיית מציאת המסע הטוב בשחמט שידע שזה הזכיר לי אותו דבר).
תראה עוד משהו: 506171
מלקרוא את שני המאמרים שקישרת ( פה ועל הטוקסופלזמה) אני מקבל את הרושם שמישהו ממחזר כתבות בסיינס דיילי. אני לא חושב שזה חדש שחלבונים מתקפלים במסלול רועש, וזה בטח לא חדש שיש קשר בין טוקסופלזמה וסכיזופרניה. מעניין מה הקבוצות הללו *באמת* גילו.
משפכים 728902
עפ"י החבר'ה הטובים מ Deepmind הבעיה "כמעט פתורה".

דגדגן:
" AlphaFold determined the shape of around two thirds of the proteins with accuracy comparable to laboratory experiments... accuracy with most of the other proteins was also high, though not quite at that level "
משפכים 728911
אלה אכן חדשות מרעישות. אני במקרה מכיר אנשים שעובדים בדיוק בתחום הזה, ויש התרגשות גדולה. ההתרגשות מהולה בבלבול מסוים, כי הפתרון הושג ע''י רשת נוירונים אימתנית, כך שבאיזשהו מובן הוא לא מלמד שום דבר ביוכימי בסיסי חדש.
משפכים 728936
כידוע זאת אחת הבעיות הקשות של Deep learning. לדעתי נובעת ממנה האפשרות שגם חקר המוח הביולוגי עומד בפני בעיות קצת יותר גדולות ממה שהוערך. נראה לי שקיימת אפשרות שתהיה בידינו מכונה בעלת GAI אבל בלי שהיא תספק תובנות חדשות לגבי המוח האנושי, הבינה והתודעה, ואפילו השאלה אם החישובים שלה דומים למה שקורה במוח או שהיא מגיעה לתוצאות דומות בדרך אחרת לגמרי (ע"ע תוכנות שמשחקות שחמט) תישאר פתוחה לפחות עד שמכונה חדשה עם רשת אימתנית פי כמה תענה עליה לגבי המערכת הזאת ותפתח כמובן שאלה חדשה לגביה עצמה.
משפכים 728939
GAI?
משפכים 728940
Genaral AI.
משפכים 728941
אה, הקיצור המקובל יותר לאחרונה הוא AGI.
משפכים 728946
AGI, Skynet, Matrix, they all look the same for me.
משפכים 729043
א-פרופו מטריקס, לא משונה לחשוב שאולי כל האינטליגנציה האנושית, ואולי כל אינטליגנציה שהיא ביקום, אינה אלא מטריצה ענקית של מספרים? המחשבה הזאת מציפה אצלי כמה הרהורים אפלטוניים, וזה אף פעם לא נגמר טוב.
__________
בינתיים קבלו תמונה של הנבל: https://i1.wp.com/whyevolutionistrue.com/wp-content/u... (החלק הצבעוני הוא ה"דבק" לתא. מסתבר שהמבנה היה ידוע כבר בפברואר).
משפכים 729050
המושג הזה כבר מזמן קיבל משמעות משל עצמו. אתה יודע, גם DL הוא לא ממש אינטליגנציה, למרות שמשתמשים בזה באופן נפוץ.
וה'כח' מסרטי מלחמת הכוכבים הוא לא מהסוג שמציית למשוואה F=ma.
משפכים 751139
יישום זריז ומרשים מתואר בדיון 4151
משפכים 751146
יש לי כבר שם הולם לתוכנת ה-AI שתמצא את הרכב חיידקי המעיים מניתוח דגימת צואה.
תנחשו כבר לבד.
משפכים 751147
זה מתחיל בAS?
משפכים 751153
דוקא לא :)

חזרה לעמוד הראשי המאמר המלא

מערכת האייל הקורא אינה אחראית לתוכן תגובות שנכתבו בידי קוראים